胃癌是全球最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，而中國(guó)是胃癌高發(fā)地區(qū)，其患病率和死亡率超過(guò)世界平均水平的2倍，是危害我國(guó)居民健康的重大疾病之一，也是迫切需要解決的重大問(wèn)題。然而，傳統(tǒng)晚期胃癌的一，二線治療藥物(例如：5-FU，紫杉醇，順鉑等)未能完全滿足胃癌治療需要，尤其是在晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化治療失敗后，由于缺乏三線治療藥物，導(dǎo)致晚期胃癌患者得不到進(jìn)一步治療，生存獲益還不到12個(gè)月。在此背景下，分子靶向治療已成為近年來(lái)胃癌研究者們爭(zhēng)相探索的熱點(diǎn)。

中國(guó)特色高發(fā)腫瘤60%-80%患者就診時(shí)已到晚期

我國(guó)是胃癌發(fā)病率和死亡率均較高的國(guó)家，在亞洲國(guó)家中，日本、韓國(guó)及我國(guó)是胃癌高發(fā)區(qū)，中國(guó)胃癌每年新增病例約40萬(wàn)例，占世界總發(fā)病例數(shù)的42%，也就是說(shuō)全球每10位胃癌患者，就有4位在中國(guó)。

在我國(guó)惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率位居第二，死亡率位居第三。胃癌的發(fā)生是多因素參與、多步驟的復(fù)雜病理過(guò)程，是生活飲食因素、宿主基因、幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染和環(huán)境因素等相互作用的結(jié)果。由于胃癌早期癥狀不典型且人們普遍缺乏做胃鏡篩查胃癌的意識(shí)，60%~80%的胃癌患者就診時(shí)已為晚期，5年生存率低于20%。不僅如此，針對(duì)晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的新藥研發(fā)也迫在眉睫。

抗血管生成藥物在晚期治療胃癌領(lǐng)域中的應(yīng)用

早在1800年，人們就發(fā)現(xiàn)血管生成對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要。VEGF/VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)通路。目前已知VEGF酪氨酸激酶受體有3種，VEGFR2在促血管生成效應(yīng)中起首要作用，包括刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用等。因此針對(duì)VEGFR2的靶向藥物或可為腫瘤治療帶來(lái)新希望。但目前這類(lèi)靶向藥物在多個(gè)腫瘤領(lǐng)域的探索結(jié)果喜憂參半。令人欣慰的是，胃癌領(lǐng)域靶向治療的探索盡管曲折卻成績(jī)斐然。薈萃分析顯示，血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，胃癌組織VEGF高表達(dá)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，這一風(fēng)險(xiǎn)在亞裔人群中更為顯著。多項(xiàng)研究一致證實(shí)了干預(yù) VEGFR2信號(hào)傳導(dǎo)通路在胃癌治療中的重要意義。

阿帕替尼是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織內(nèi)新血管的生成，最終達(dá)到治療腫瘤的目的�？诜�給藥后，在藥效靶器官(肝、腸、胃、肺)分布較高。聯(lián)合細(xì)胞毒類(lèi)藥物能顯著增加療效，穩(wěn)態(tài)下半衰期為18.6小時(shí)。阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究顯示，晚期胃癌三線及三線以上的患者，給予阿帕替尼850mg，每日1次，結(jié)果顯示，艾坦組的中位總生存期可達(dá)7.6個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)2.6個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降近40%。

阿帕替尼，晚期胃癌治療新探索與嘗試

目前，在臨床中三線及三線以上，阿帕替尼是全球第一個(gè)被證實(shí)用于晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌三線及三線以上的唯一標(biāo)準(zhǔn)用藥。該藥還是胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，可有效提高患者治療的依從性，并且通過(guò)中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)主辦的艾坦患者援助項(xiàng)目可有效降低患者的治療費(fèi)用。

三線阿帕替尼治療轉(zhuǎn)移性胃癌具有生存獲益

病例：山東省千佛山醫(yī)院李巖和梁婧教授分享一例晚期胃癌治療獲益的典型病例�；仡櫾摾�患者診治經(jīng)過(guò)，在首次確認(rèn)胃癌到接受手術(shù)和術(shù)后輔助治療后，獲得2年的無(wú)病生存期。后發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，給予轉(zhuǎn)移灶切除，但術(shù)后未予抗腫瘤治療，無(wú)進(jìn)展生存期僅6個(gè)月。隨后，出現(xiàn)腸梗阻、胃癌腹腔廣泛播散轉(zhuǎn)移，使患者一般情況變差，KPS評(píng)分顯著降低，嚴(yán)重威脅患者生存。經(jīng)過(guò)3個(gè)多月對(duì)癥處理，在結(jié)腸造瘺術(shù)后的三線治療中，及時(shí)給予患者阿帕替尼單藥靶向治療，使得患者一般情況顯著改善，為患者的生存帶來(lái)新的曙光。晚期胃癌患者接受阿帕替尼治療，可能帶來(lái)生存獲益。即使對(duì)于腹腔廣泛播散轉(zhuǎn)移的患者，接受治療后轉(zhuǎn)移灶也有可能獲得穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。患者一般狀況改善顯著，生活質(zhì)量明顯提高。同時(shí)耐受性也較好。

阿帕替尼低劑量起始個(gè)體化治療推動(dòng)個(gè)體化醫(yī)學(xué)發(fā)展 保證安全性和耐受性

病例： 如何在保證腫瘤治療的同時(shí)，又能夠保證患者的安全性和耐受性?南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腫瘤科主任歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)教授分享了一例晚期胃癌使用阿帕替尼治療的體會(huì)。該患者一線給予DCF方案化療治療4周期后，疾病進(jìn)展。二線給予替吉奧單藥化療，同時(shí)行胸水引流，胸腔灌注化療。2周期后療效評(píng)價(jià)進(jìn)展(PD)，此時(shí)患者體力評(píng)分不佳，不適合繼續(xù)化療治療，后經(jīng)討論決定給予患者分子靶向藥物阿帕替尼三線治療。同時(shí)考慮到患者體力差，體重相對(duì)輕，為改善安全性和提高依從性，從較小劑量(500mg)起始個(gè)體化治療，治療2周期后療效評(píng)估，影像學(xué)示原病灶穩(wěn)定，無(wú)新發(fā)病灶;腫瘤標(biāo)記物下降;體力改善，生命體征平穩(wěn)。療效評(píng)價(jià)SD。隨后觀察無(wú)明顯不良反應(yīng)后逐步增加至常規(guī)劑量的模式，充分地保證了阿帕替尼治療的安全性和有效性，從而進(jìn)一步提高了患者治療的依從性，增強(qiáng)其治療的信心。

小分子抗血管生成靶向藥物是否也對(duì)其它腫瘤治療有效?結(jié)果令人期待

阿帕替尼作為小分子抗血管生成靶向藥物，不僅是全球第一個(gè)治療胃癌的小分子靶向藥物;第一個(gè)晚期胃癌三線及三線以上治療被證實(shí)安全有效的藥物;更是中國(guó)民族制藥企業(yè)第一個(gè)真正意義的創(chuàng)新藥物。

當(dāng)然，這只是“萬(wàn)里長(zhǎng)征”的第一步，作為抗腫瘤血管生成劑，未來(lái)還要進(jìn)行一系列的深入研究和深度開(kāi)發(fā)：包括患者篩選;化療與阿帕替尼的序貫治療、阿帕替尼維持治療、阿帕替尼與化療聯(lián)合應(yīng)用、阿帕替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用;能否將其在晚期胃癌治療中從三線提到二線甚至一線的研究;作為手術(shù)前后輔助治療和新輔助治療的研究等等。另外，阿帕替尼治療肝癌、肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌的臨床和實(shí)驗(yàn)研究都在積極進(jìn)行之中，其中，治療肺癌和肝癌的II期臨床研究均在ASCO年會(huì)上報(bào)告， 相關(guān)III期臨床研究已全面展開(kāi)，值得關(guān)注。