腦動(dòng)脈粥樣硬化是怎樣做藥物治療的?動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病過(guò)程十分復(fù)雜，其確切病因至今尚未闡明。大量的研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生是由多個(gè)遺傳和環(huán)境因素相互作用所致，這些因素被稱為危險(xiǎn)因素(risk factors)。危險(xiǎn)因素共分為3類：①主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，如吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖等;②新顯現(xiàn)的危險(xiǎn)因素，如高同型半胱氨酸血癥等;③潛在的危險(xiǎn)因素，如年齡、性別等。其中，血脂異常、高血壓和糖尿病是最早公認(rèn)的重要危險(xiǎn)因素。

研究者在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制方面提出了許多學(xué)說(shuō)，如脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、氧化學(xué)說(shuō)、血小板聚集和血栓形成學(xué)說(shuō)以及平滑肌細(xì)胞克隆學(xué)說(shuō)等。1973年，Rusell提出“損傷—反應(yīng)”學(xué)說(shuō)，隨著近些年新資料的不斷出現(xiàn)，該學(xué)說(shuō)也不斷被修改，此學(xué)說(shuō)的內(nèi)容涵蓋了上述3種學(xué)說(shuō)中的一些論點(diǎn)，認(rèn)為各種危險(xiǎn)因素最終都會(huì)損傷動(dòng)脈內(nèi)皮，而粥樣斑塊的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)皮損傷做出反應(yīng)的結(jié)果。此學(xué)說(shuō)的核心包括：①高血壓、高血脂和糖尿病等危險(xiǎn)因素?fù)p傷動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，引起內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、白細(xì)胞黏附等;②富含膽固醇的低密度脂蛋白(LDL)在血管壁蓄積;③LDL經(jīng)活性氧簇(ROS)氧化修飾為氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)，ox-LDL更容易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬形成泡沫細(xì)胞，同時(shí)平滑肌移行，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊;④不穩(wěn)定斑塊發(fā)生破裂;⑤血小板黏附活化，形成血栓，觸發(fā)臨床急性缺血事件。

因此，針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展以及臨床事件發(fā)生的3個(gè)中心環(huán)節(jié)，采取相應(yīng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化病變的干預(yù)措施，可以有效降低臨床急性事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

普羅布考(Probucol)——抗脂質(zhì)過(guò)氧化，穩(wěn)定斑塊

1983年，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院Daniel Steinberg提出了動(dòng)脈粥樣硬化脂質(zhì)氧化學(xué)說(shuō)，認(rèn)為與天然LDL相比， ox-LDL更容易被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬形成泡沫細(xì)胞，從而奠定了ox-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中的中心地位。此外，近年來(lái)的研究結(jié)果顯示，ox-LDL能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞多種炎性因子和黏附分子的表達(dá)，誘導(dǎo)單核細(xì)胞黏附和遷移進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜并轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞;誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增生、移行，促進(jìn)血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)釋放，促進(jìn)血管收縮;加劇動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)等。更重要的是，ox-LDL還能增加影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的重要生物酶——基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的水平與促進(jìn)其活性的增高，從而觸發(fā)斑塊破裂與急性臨床事件的發(fā)生。因此可以說(shuō)，ox-LDL貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展與破裂的整個(gè)過(guò)程，而抗氧化治療已逐漸成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的一種臨床新途徑。

既往的研究證實(shí)，抗氧化劑普羅布考可使WHHL家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞及壞死細(xì)胞的數(shù)量減少，從而發(fā)揮其抗炎作用，并使斑塊更加穩(wěn)定。

日本福岡動(dòng)脈粥樣硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial， FAST)評(píng)價(jià)了普羅布考對(duì)246例無(wú)癥狀高膽固醇血癥患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用。該研究結(jié)果表明，82例無(wú)癥狀高膽固醇血癥患者服用普羅布考(500 mg/d)2年，與單純采用飲食控制組的患者相比，其頸動(dòng)脈內(nèi)膜—中層厚度(IMT)增加的程度顯著下降。此外，普羅布考組的頸動(dòng)脈事件亦顯著減少，提示其有穩(wěn)定斑塊的作用。

在第68屆日本循環(huán)年會(huì)上發(fā)表的研究表明，普羅布考500 mg/d除了可以減小斑塊體積和增加動(dòng)脈管腔內(nèi)容量外，還能顯著增強(qiáng)斑塊血管內(nèi)超聲(IVUS)的回聲強(qiáng)度(30%，P<0.05)。該結(jié)果表明，斑塊的脂質(zhì)池減少，纖維帽加厚，即斑塊變得更加穩(wěn)定，不易破裂。而且普羅布考與阿托伐他汀10 mg/d聯(lián)用可增強(qiáng)斑塊的IVUS回聲強(qiáng)度達(dá)90%。

此外，普羅布考還可以抑制經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)后由于球囊擴(kuò)張和支架置入引起的血管重塑，從而防止動(dòng)脈成形術(shù)后的管腔縮窄，防止再狹窄的發(fā)生。

抗血小板治療(Anti-thrombosis)——預(yù)防血栓形成，減少臨床事件

臨床數(shù)據(jù)顯示，70%~80%的動(dòng)脈粥樣硬化性臨床事件是由于在斑塊破裂基礎(chǔ)上形成血栓而引起的。腦動(dòng)脈粥樣硬化患者使用抗血小板藥物治療，一方面可以輔助治療動(dòng)脈粥樣硬化，更為重要的是可以防止動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的缺血事件。

未來(lái)幾十年是防治血栓疾病以及減少心血管死亡的關(guān)鍵時(shí)期。WHO指南指出，心腦血管疾病的預(yù)防范圍應(yīng)涵蓋所有人群和高危人群。對(duì)于非心源性短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或缺血性卒中的患者，抗血小板治療可以減少卒中事件11%~15%，減少心肌梗死和心源性死亡事件15%~22%。

2005年3月9日，在美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)年會(huì)上公布的CLARITY-TIMI 28和大型COMMIT/CCS-2研究結(jié)果均顯示，在心肌梗死的標(biāo)準(zhǔn)治療中加用氯吡格雷可降低隨后發(fā)生臨床事件的危險(xiǎn)。

CLARITY-TIMI 28(氯吡格雷作為再灌注輔助治療——心肌梗死溶栓治療研究)研究將年齡18~75歲、發(fā)病在12小時(shí)內(nèi)的ST段抬高的心肌梗死(STEMI)患者隨機(jī)分入300 mg氯吡格雷負(fù)荷劑量后每天應(yīng)用氯吡格雷75 mg(n=1752)組和安慰劑組(n=1739)。入組患者共接受30天試驗(yàn)性治療，同時(shí)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的溶栓治療和口服阿司匹林，如果需要還可加用肝素。結(jié)果顯示， 3491例接受阿司匹林和標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療的STEMI患者加用氯吡格雷后，動(dòng)脈的通暢率獲得改善，并且缺血性并發(fā)癥有所減少。

納入了45852例患者的COMMIT(氯吡格雷與美托洛爾在心肌梗死中的應(yīng)用)試驗(yàn)，或者稱之為CCS-2(中國(guó)第二項(xiàng)急性心肌梗死治療研究)研究，結(jié)果顯示，接受氯吡格雷的因ST段改變或左束支傳導(dǎo)阻滯而住院的患者發(fā)生院內(nèi)死亡、再梗死或卒中的幾率較低。